蛋白多肽类药物是一类生物技术药物，包括由几个氨基酸组成的小肽至分子量几万的巨大免疫球蛋白 因其生理活性强、疗效高，而日益受到人们的重视 其药代动力学规律及其影响因素具有自身的特点 1 1　吸收一般认为，小分子肽的吸收是由被动扩散或载体转运完成的 对于大分子蛋白多肽的完整吸收，脂溶性多肽可通过膜脂扩散，高度亲脂性的药物则能通过淋巴系统被吸收;水溶性分子则可通过水合孔和/或细胞间隙扩散，通过内吞或胞饮过程摄取入细胞 近年来研究证实，一些细胞转运肽(cellpenetratingpeptide)可通过非耗 能途径穿过真核细胞的质膜，这些多肽已被成功地用于在细胞内转运比自身的相对分子质量大许多倍的大分子物质<1>1 2　分布由于大多数蛋白多肽类药物具有相对分子质量大和水溶性的特点，若无主动的转运或消除机制，它们大多保留在细胞间隙 细胞间隙可分为:血浆、组织间隙、淋巴液、脊髓液、湿润粘膜表面及其他微室，这些房室由多细胞膜彼此分隔 药物在组织中的分布程度取决于药物的理化性质、药物与组织结合的性质以及药物转运至组织房室内的浓度 可能由于与血浆或组织蛋白结合率高等原因，蛋白多肽类药物的分布容积多为0.04～0.2L• kg-1，而化学小分子药物多为1～20L•kg-1.一般而言，循环系统中的肽类可迅速在体内主要器官间的间隙达到平衡，外周组织、肌肉和皮肤组成了整体分布容积的主要房室由于容积交换的缓慢，血液中药物浓度通常呈双指数衰减，且交换的速率取决于相对分子质量 极性分子的分布很大程度上取决于细胞膜的渗透性，因此多肽在体内的动力学性质就决定于相关膜的分子筛性质、血管和间隙内液体的容积及流经组织床时的流速 大多数蛋白多肽类药物无法进入中枢神经系统(CNS)，这是因为高稳定性、紧密连接的内皮细胞组成了连续的血脑脊液屏障(BBB)，屏障中缺乏特异转运系统，却可能存在蛋白分解酶 提高BBB对蛋白多肽类药物摄取的方法包括:改造结构以提高半衰期;增加脂溶性以改善BBB的 被动渗透;降低CNS对药物的外排作用等<2>.也有学者提出用聚合管灌输、连续泵输注、蛋白分泌细胞等局部给药方式来提高蛋白多肽类药物在CNS中的浓度<3>.13　代谢体内存在的蛋白多肽酶可使相应的蛋白质和多肽迅速失活，这是蛋白多肽类药物的主要代谢途径 这类酶广泛存在，既有不同的分布特征，又有细胞组织的特异性 1 3 1　胃肠道胃肠道腔管内分布着大量的特异酶，结肠、回肠中则相对较少 肠、肝、肾的上皮细胞腔表面上的刷缘膜内有丰富的涉及细胞代谢和各种蛋白多肽类药物摄取的酶和 转运子.其中，小肠中的细胞色素P4503A4(CYP3A4)对口服蛋白多肽类药物的代谢起主要作用，小肠中的P糖蛋白(P-gp)有减少药物吸收和调节CYP3A4的双重作用<4>1 3 2　肝脏链长小于8个氨基酸的小肽在肝中有较高的萃取率 肝脏中具代表性的蛋白多肽类药物的代谢酶是组织蛋白酶、溶酶体和蛋白酶，在胆小管膜中还发现了一些膜结合的氨肽酶 有些经肝消除的药物可分泌入胆管，如给大鼠静注125I-TGF-β(Transforminggrowthfactorβ)，83%的标记物由肝脏分泌入胆管<5> 1 3 3　肾脏肾在蛋白多肽类药物的清除过程中具有特殊的作用，肾中的底物、生长因子、酸碱平衡以及肾功能的变化都会引起蛋白多肽代谢的变化<6> 经肾小球滤过的大分子蛋白多肽通过胞吞和溶酶体降解而被清除;经肾小球滤过的小分子蛋白多肽则 在近端肾小管刷缘酶水解成氨基酸，被特异氨基酸转运系统吸收，也可能是先断裂成小肽，再转运至近曲小管上皮细胞内，在胞内水解1 3 4　排泄肾脏在蛋白多肽类药物处置中起重要作用 肾小球可滤过相对分子质量小于3×104的蛋白，如干扰素、白介素2等 肾小管尤其是近曲小管的上皮细胞，可从管腔中重吸收蛋白 在该过程中，蛋白结合在腔细胞表面，胞饮后，被细胞中的溶酶体消化 再吸收过程是一饱和过程，随着剂量的升高，重吸收比率下降 阳离子蛋白较阴离子蛋白更易被吸收<7> 肾小球滤过这一消除机制的能力有一上限，若只靠滤过，蛋白多肽类药物至少有40分钟的半衰期，但大多数的半衰期要小得多，说明体内有其他更有效的消除机制 较大的多肽常通过受体介导或形成无活性物质来清除，有不少例子显示受体介导清除可能是一主要的 清除机制，如胰岛素，若减少与受体的亲和力，就会显著提高其血浆半衰期，且胰岛素受体的抗体又可延长其半衰期受体清除具有细胞特异性，如组织蛋白酶原激活剂(TPA)可迅速被肝细胞清除 清除受体与表达生物活性的受体不一定相同 受体清除比酶降解要复杂得多，一旦蛋白多肽与受体结合，就会产生不同的途径，如可能将肽重循环至细胞表面，将其运至溶酶体，或将其运至其他相关细胞房室(如从血浆运至胆组织) 受体介导清除的限速步骤是药物与细胞表面受体形成非共价物的过程.相对分子质量较大的酸性蛋白 多肽、与残留碱基和极性基团结合的疏水性的相对分子质量大的蛋白多肽类药物倾向于在胆汁中排泄.2　影响蛋白多肽药物药代动力学的因素21　给药途径的影响给药途径的不同对药物的体内分布、生物利用度和药理作用具有显著的影响 一般而言，吸收的程度可排序为:静脉注射(iv)>肌内注射(im)=皮下注射(sc)=腹腔 注射(ip)>鼻腔>肺>直肠>回肠>阴道>颊>口服，其他的粘膜也可作为潜在的药物给予或转运部位除了腹腔给药，其他所有非口服给药途径都具有避开胃酸、肠蛋白酶和肝首过效应的优点 2 1 1　注射给药包括静脉注射、肌内注射和皮下注射 该途径是目前蛋白多肽类药物最常用的给药途径，其中静脉注射最有效，肌内注射和皮下注射由于肌肉和皮下组织的扩散障碍而逊于静注 但由于蛋白多肽类药物的快速消除使药物浓度很低，从而不得不频繁注射，这不仅给患者带来不便，还可以引起血栓性静脉炎、组织坏死等并发症 2 1 2　口服给药口服蛋白质和肽类药物生物利用度很低，原因主要有:(1)药物分子量大、脂溶性差 ，难以通过消化道的生物膜屏障(膜障).(2)胃肠道中的大量酶的降解(酶障).(3)肝脏的首过效应和肾脏的排泄.目前人们的研究重点放在如何突破膜障和酶障两个方面<8>使用促吸收剂来提高膜通透性、降解酶抑制剂的使用、脂质体包裹、载药纳米微粒及运用生物粘附剂等手段都能在一定程度上增加蛋白多肽类药物口服的生物利用度<9> 2 1 3　鼻腔给药上皮细胞上大量的微绒毛和广泛分布的血管使鼻粘膜具有较大的表面区域，从而为口服吸收少的亲水性和亲脂性药物的广泛吸收提供了较好的场所 胰岛素鼻腔给药生物利用度达10%～30%，在美国已有商品出售;脑啡肽类似物和胰高血糖素鼻腔给药生物利用度高达70%～90% 鼻腔吸收可避免肝首过效应，但鼻粘膜上的酶可导致伪首过效应(Pseudofirstpasseffect) 实验中发现，鼻上皮嗅觉区域的细胞色素P450的活性甚至比肝还高，这主要是因为存在3～4倍高的NADPH-细胞色素P450还原酶 蛋白多肽类药物的转运受到鼻粘膜中多肽、蛋白酶的阻碍，其中最主要的酶是氨肽酶，因此可以通过采用酶抑制剂、表面活性剂的方法来提高药物吸收程度<10> 2 1 4　经皮给药该途径的优点是:局部蛋白酶解少，无肝首过效应，可以较好地进行转运控制并使药物的治疗水平保持较长时间，且对患者也很方便 但通常皮肤的非渗透性及肽类药物相对分子质量大和具有离子的特征使药物的皮肤渗透性降低 研究表明，皮肤渗透过程中蛋白分解酶的作用与皮肤匀浆的酶不同，人们对皮肤中蛋白分解酶的活性及其对药物转运的影响知之甚少 相对分子质量大、极性强的肽类药物不适合于被动皮肤转运 2 2　给药方案的影响给药方案可影响蛋白类治疗药物的药效动力学，特别是蛋白激素类，这些激素生理情况下的分泌具有生理节律性，外源性蛋白治疗剂不同给药速率和方式可产生不同的作用 如生长激素释放激素(GRF)半衰期仅为数分钟，按传统的药动学原理，GRF应连续或多次给药以维持恒定的血药浓度但这与其作为生长促进剂的临床应用相矛盾 当连续或脉冲式静脉给药时，GRF变得无效，不能维持生长素的释放，而每天1或2次单剂静脉推注，则能刺激生长激素的释放<12> 此外生长激素(GH)、黄体生成素释放激素(LHRH)、甲状旁腺激素松弛素、组织型纤溶酶原激活物等药动学都具有给药方案依赖性 2 3　结合蛋白的影响药物与蛋白的结合是小分子外源性化学药物的非特异性现象 对蛋白多肽类药物而言，这一结合现象多为特异性蛋白引起的，而且这些结合蛋白往往是生理学上具有活性的蛋白多肽类物质的转运者、激活物以及调节剂 对于细胞因子，其结合蛋白还包括可溶性细胞因子的受体和细胞因子的抗体 它们可在细胞水平调节治疗性蛋白多肽药物的效能，并可影响这类药物代谢处置和药动学行为，特别是可影响治疗性蛋白多肽的体内清除并干扰其体液分析 在某些情况下，结合蛋白作为一种储存库使其体内存留时间延长 相反，结合蛋白也可成为其清除机制而加速这类药物自机体的清除<5，6> 2 4　种属特异性的影响和小分子化合物不同，蛋白多肽具有结构和活性种属特异性，特别是氨基酸序列，相同的实体在不同种属之间有所不同 这就有可能使一种活性蛋白在不同种属试验时变得无活性，且成为一种异物而导致免疫原反应<11> 例如，干扰素α和红细胞生成素天然情况下是糖基化的，已发现糖基化程度亦有种属特异性.除去糖 基后，蛋白的清除率既可改变，也可不发生改变，因而在开发一种糖基化蛋白时需要对此进行研究，因为哺乳动物蛋白的克隆大部分在细菌细胞中完成，得到的是非糖基化产物.25　内源性干扰一个主要的影响因素是不少蛋白类治疗药物就是机体中存在的物质，特别是蛋白激素，细胞因子等 这些内源性成分对外源性蛋。