在过去的几年中已经公布了好几种多肽疗法，目前，全世界还有700多种正处于开发阶段。在过去的10到20年间，多肽疗法对医药行业来说，被认为是一项很有前途的新开发，但是这个领域多被看作是一门艺术而非科学。然而，伴随着新的给药方法和操作技术，加上对多肽的深入研究和开发，像抗艾滋病药物Fuzeon之类多肽型的新药受到了青睐。伦敦Frost & Sullivan公司的产业分析家希曼舒·帕尔马介绍说，欧洲主要的制药和生物技术公司都已在市场上投放了好几种多肽疗法，另外还有150~200种多肽正处于各个临床试验阶段。全球范围内则有600~700种多肽正处于开发阶段。估计2004年一年，全球市场就已对此投入了约11亿美元。其中美国市场占全球市场的65%，接下来是欧洲市场，占了30%。　　帕尔马说：“以前，多肽的生产和合成效率很低，所以一开始市场显得很低迷。”由于效率问题，这个领域一开始并没有受到很多关注。初期的成本也很高，但是随着各种策略的应用和不同合成方法的出现，同时加上生物技术的发展和基因重组体系的完善，某些多肽药品的开发费用变得比较合理，“这就是为什么现在多肽药物的品种开始变多的原因。”　　那些不同开发途径中最有代表性的例子之一可能是Fuzeon（enfuvirtide）。Fuzeon是去年十月向美国食品和药物管理局（FDA）提出申请的一种抗艾滋病毒的融合抑制剂。Fuzeon由杜克大学艾滋病研究中心首先发现。1993年，杜克大学的研究者们成立了北卡达勒姆Trimeris公司，来继续研究和开发融合抑制剂。1999年，Hoffmann-La Roche公司和Trimeris公司合作研究Fuzeon。Fuzeon作为第一个融合抑制剂，也是七年来对抗艾滋类药物的首次突破。它在艾滋病毒进入并开始破环CD4细胞之前就封闭住病毒，而其他抗艾滋药物则都是在艾滋病毒感染细胞之后才开始识别病毒。“它的作用机制不同于现有的药物，所以它在病毒对其他所有药物都产生抗性后仍然能够起作用，”新泽西州Hoffmann-La Roche公司临床科学的领导人米奇·撒尔克博士如是说。　　Fuzeon依靠艾滋病毒的一部分作用，使病毒变得和自身缬抗。这种设计使得它能够干扰艾滋病毒表面蛋白GP41的作用，而病毒正是靠GP41来进入CD4细胞的，GP41的两个亚基碰到一起并于中间交联后会带动病毒向CD4细胞的细胞膜靠近。撒尔克介绍道：“Fuzeon的特殊之处在于其肽链的36个氨基酸序列直接来自两个相互聚合的亚基中的一个，由于在中间多了这个额外的肽段，两个亚基便无法聚合了。从本质上讲就是它抑制了融合。”由于它只是一肽段，且和其它各种抗艾滋药物之间尚未发现有相互作用，所以它可以安全地和其它抗逆转录病毒试剂相互组合使用，这意味着它已被FDA认可。除了本身是一肽段和在艾滋病毒结合CD4细胞之前起作用之外，Fuzeon的另一大优势在于它没有核苷或蛋白酶抑制剂相关的毒性，这意味着它不会影响正常细胞。撒尔克评价道：“我们临床开发计划所发现的和我们所能确定的是：除了注射点反应之外，这个药物没有一点负面效应。”复杂的结构　　但是，实现这种设想却非易事。组成Fuzeon的多肽含有36个、14种不同氨基酸，这使得大规模地合成肽链变得前所未有的繁琐与复杂，需要经过105步化学反应才能合成肽链，而小分子物质的生产平均只需8~12步反应就够了。Trimeris公司的首席科学家丹尼·波罗格勒西博士说，成倍的提高具有如此复杂结构的化合物的产量意味着一个巨大的挑战。和公司另一位创始人汤姆·马修斯博士一起发明Fuzeon 的波罗格勒西说：“我们必须做的一件事是：比起过去生产的任何多肽类药物，我们得投入至少10倍以上才能生产出相同的量。”　　Fuzeon的年生产量为3,700千克，是其他像降血钙素和亮丙瑞林之类的合成多肽的60~300倍。为此，需要配置一条供应链来大量提供44种不同的原料和试剂。另外一个具有大型设备的车间也是关键因素。生产1,000千克的药物需要投入45,000千克的原料。需要如此大的量是因为用Fuzeon治疗是一种注射性疗法，每天需要注射90毫克剂量的药物两次。　　由于Fuzeon肽链较长，因此必须分成三个片段来分别加以合成，以保证时间和资源得到有效利用。在合成固相时期，氨基酸被加到聚苯乙烯树脂上，聚苯乙烯树脂可以支持肽链的延伸。再将三段肽链聚合，同时去除反应的副产物。然后将提纯后的药物干燥并且包装好，以供后续之用。波罗格勒西认为，推广Fuzeon的一大挑战在于使人们相信多肽药物可以经此途径生产，因为有些人会质疑药物的免疫原性以及他们的半衰期。其它进行研究的公司　　其他药物公司也在进行多肽疗法的研究。惠氏药厂的研究者们正在研究一种称为GAP486的含6个氨基酸的多肽。他们相信这将成为一类新型的抗心律不齐的心脏病药物的先导，宾夕法尼亚Collegeville镇惠氏药厂心血管和代谢疾病研究部的副主任乔治·维拉苏克博士说：“尽管我们目前还处于很早期的临床试验阶段，令人振奋的是我们已经开始了两轮临床研究，因此很快我们就会得到有关GAP486的安全性和有效性方面的数据。”　　GAP486最早是来源于心脏中称为AAP10的天然多肽，AAP10和稳定间隙连接相关。这些间隙连接在心肌细胞的信号传导中起关键作用，是维持正常心律所必需的。但是在诸如心脏病发作等引起的心脏缺血性损伤过程中，信号传递通常会受到干扰。维拉苏克说：“我们发现GAP486多肽有增强间隙连接作用的特殊功能，但它只在心脏感受到压力而且间隙连接彼此失去通讯时起作用。”尽管有些人担心开发多肽疗法的费用问题，在急性心脏病研究领域中的两个例子可以驳斥这个意见。一个是新泽西州帕瑟伯尼Medicines医药公司的凝血酶特异性抑制剂比伐卢定Angiomax（bivalirudin），另一个是马萨诸塞州剑桥市Millenium制药公司治疗急性冠心病综合症的心脏病药物Integrilin （埃替非巴肽，eptifibatide）。维拉苏克说：“我不认为对投入那两种多肽研究的费用有很多意见，因为他们得到的回报是巨大的。”　　多肽药物的研究将继续成为一个“非常有前途的”领域，为此，维拉苏克列举了一系列理由。“特别是你可以考虑将多肽和大的蛋白耦合，也因为你可以考虑用基因重组的方法得到这些融合蛋白，”这对药物公司来说是“非常有吸引力的”。但是仍然有许多困难需要克服。撒尔克介绍说，多肽药物的一大缺点是它们必须是注射性的。但只要多肽药物有特殊的优势使得注射物有所值，那么这也是可以接受的。帕尔马认为，除了给药方面的问题外，多肽在体内的不稳定性，以及它们较短的半衰期仍然是个严重的问题。大规模生产和提纯的效率不高也是一大问题所在。此外，对西方厂商来说还有一个即将显露的挑战，即来自亚洲公司不断增强的竞争力。■