近年来研究发现一些口服肽类似物的药物是通过肠多肽转运系统(IPTS)吸收的。多肽经肠表面膜的H+依赖型多肽载体，以H+梯度和膜电位差为动力，进入肠上皮细胞，未被上皮细胞内多肽酶水解的多肽经基底外侧多肽载体转运通过基底外侧膜。由于H+与多肽是共同通过上皮细胞膜的，这一系统又称为H+-依赖型多肽转运系统。研究发现IPTS的底物具有结构共性：C端游离羧基或能形成氢键的基团、N端一个氨基或弱碱性基团、净电荷不超过两个单位的正电荷、C端氨基酸是L构型。IPTS机制的发现拓展了药物吸收途径，能为IPTS识别的多肽类似物药物相继产生。第一个被发现的IPTS底物的多肽药物是p-内酰胺抗生素，其他还有头孢菌素、青霉素、ACE抑制剂、肾素抑制剂。其他通过IPTS吸收的化合物有苯丁抑制素、凝血酶抑制剂、促甲状腺素释放素及其类似物。苯丁抑制素是含有一独特氨基酸的二肽，具有抗癌活性，临床上常以口服剂型的形式用于癌症治疗，苯丁抑制素通过H+-梯度和膜电位差促使其通过纹缘膜囊泡(BBMV)，二肽和头孢菌素可抑制其摄取，而氨基酸不能。将药物设计成二肽、三肽类似物形式的前体药物，经IPTS通过肠纹缘膜，前体药物定位于上皮细胞膜，在上皮外表面被酶水解释放出母体药物，或完全吸收后在排出细胞前被细胞内的多肽酶或酷酶水解释放出母体药物。 　　在分子基础上对IPTS研究已有很大进展，人肠多肽载体基因已被克隆、测序、表达。Fei等采用克隆表达和筛选兔肠cDNA库分离出兔PepTl，人PepTl基因位于染色体13q33／Eq34。HPT-1(人肠多肽转运系统)的发现及其cDNA 的克隆和表达与PepTl不同，PepTl是从兔小肠 cDNA库通过克隆表达得到的，而HPT-l是采用一种功能抑制单克隆抗体克隆得到的。两者没有同源性，氨基酸序列上只有16％相同，41％相似。表明小肠纹缘膜上存在多种多肽载体HPT-1基因在中国仓鼠卵母细胞表达，在这些细胞的表达通过mAb BG6免疫印迹得到进一步证实，从Caco-2细胞和人肠纹缘膜分离纯化得到HPT-1，Edman降解和串联质谱法测得氨基酸序列。重组人脂质体后能转运头孢氨苄。 　　在其他组织如肾、肺、胎盘和脑的上皮细胞也发现了质子依赖型多肽载体。功能性实验表明，PepT2对底物亲和性远高于PepTl，且两者底物专一性不同。肾脏多肽载体在氨基氮转换中具有重要作用，没有它氨基氮会随尿流失。肺是在胚胎发育过程中由前肠衍生形成的，因此具有上皮细胞多肽转运活性，多肽摄取活性通过BBMV实验被证实。摄取动力来自电位差和向内的pH梯度。这些结果预示肺是小分子多肽的有效吸收部位。脑多肽载体(PHTl)克隆，含572个氨基酸，氨基酸序列与一种植物多肽／组氨酸载体具有同源性。PHTlmRNA分布于整个脑部，尤其是海马、脉络膜丛、小脑、脑桥核，它参与神经递质的摄取和神经肽降解产物的清除。在视网膜和胎盘中也存在多肽载体。除了上述多肽载体，目前已知的大多数多肽载体均属于ABC型(ATP-结合型)，这一家族是以细胞内ATP为能源转运底物。人、兔、鼠的PepTl的氨基酸具有同源性，人PepTl中80％的氨基酸与兔和鼠的PepTl相同，PepTl与PepT2在氨基酸序列上也存在明显的同源性(50％相同，70％相似)。PepTl与其他多肽载体也有相似性。但这些多肽载体与ABC型完全不同，因此提出了PTR多肽载体家族。HPT-1与ABC型或PTR型载体没有明显的同源性，Kramer提出的127ku载体蛋白与其他载体家族无关，与HPT-1也无关。因此小肠纹缘膜存在多种多肽载体，这正与多肽底物多样性相符合，在不久的将采会发现其他的多肽载体家族。 　　非多肽类口服药物，必须首先通过肠上皮细胞进入循环系统才能到达靶部位，并且多数是以被动扩散方式通过细胞膜，因此生物利用度低，疗效差。对肽转运系统分子水平的研究有助于了解肽转运系统的数目，作用机制及底物特异性。同时生物技术、多肽合成技术、新药筛选策略的迅速发展导致了具有药理活性的多肽、肽类似物、药物的开发。多肽类口服药物生物利用度高，疗效好，是提高药物疗效的有效途径。 　　 　　摘自《国外医学药学分册》2000,27(5)301～304