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国际多肽药物的发展现状及其前景展望
发布日期:2011-01-07  来源:全球肽网  浏览次数:2553
1、多肽药物发展现状1.1多肽疫苗多肽疫苗与核酸疫苗一样是目前疫苗研究领域内较受重视的研究方面之一。尤其是对病毒多肽疫苗

1、多肽药物发展现状

1.1多肽疫苗

多肽疫苗与核酸疫苗一样是目前疫苗研究领域内较受重视的研究方面之一。尤其是对病毒多肽疫苗进行了大量研究。   

目前对人类危害极大的两种病毒性疾病艾滋病和丙型肝炎均无理想的疫苗,核酸疫苗和多肽疫苗的研究结果令人鼓舞。1999年美国NIH公布了两种HIV-I病毒多肽疫苗,对人体进行的 Ⅰ期临床试验结果,证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫,并有较好的安全性。我国清华大学也证实HIV-I膜蛋白内一段多肽有很强的免疫原性。丙肝病毒多肽疫苗也显示有良好的发展前景,国外学者从丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2内筛选出一般多肽,它可刺激机体产生保护性抗体。其它病毒 (如甲肝、麻疹、辛德毕斯病毒等)的多肽疫苗及抗肿瘤,避孕等多肽疫苗的研究也取得了较大进展。例如,美国学者NaZ等从噬菌体肽库内筛选出一个12氨基酸小肽,它能特异性地与人卵子结合,阻止精子与卵子的结合,可用于避孕疫苗。    

1.2抗肿瘤多肽

肿瘤的发生是多种原因作用的结果,但最终都要涉及及癌基因的表达调控。不同的肿瘤产生时所需要的酶等调控因子不同,选择特异性小肽作小于肿瘤发生时所需的调控因子等,封闭其活性位点,可防止肿瘤发生。现在已发现很多肿瘤相关基因及肿瘤产生调控因子,筛选与这些靶点特异结合的多肽,已成为寻找抗癌药物的新热点。美国学者发现了一个小肽(6个氨基酸),它在体内能显著抑制腺癌的生长,包括肺、胃及在大肠腺癌为治疗这一死亡率很高的恶性肿瘤开辟了一条新路。瑞士科学家发现另外一个小肽(8个氨基酸),它能进入肿瘤细胞,激活抗癌基因P53,诱导肿瘤细胞的凋亡。  

1.3 抗病毒多肽

病毒感染后一般要经历吸附(宿主细胞)、穿入、脱壳、核酸复制,转录翻译,包装等多个阶段。阻止任一过程均可防止病毒复制。最有效的抗病毒药物应该是作用在病毒吸附及核酸复制两个阶段,因此筛选抗病毒药物主要集中在病毒复制的这两个阶段。病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞,依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因此可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽,用于抗病毒的治疗。  

HCV非结构蛋白3区(NS3)是一个与病毒复制密切相关的蛋白酶,其活性位点已被确定,并且加拿大、意大利等国家均从肽库内筛选到一个6肽(DDIVPC)能显著抑制该酶活性。同样已从肽库内筛选到能与HIV复制必需的逆转录酶结合的小肽,及能与HIV 外膜蛋白结合防止病毒进入细胞的小肽。这些部分小肽已进入临床试验。  

1.4多肽导向药物

已知很多毒素(如绿脓杆菌外毒素),细胞因子(如白细胞介素系列)等有较强的肿瘤细胞毒性,但在人类长期或大量使用量时也可损伤正常细胞。将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合,则可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤部位,可大大降低毒素、细胞因子的使用浓度,降低其副作用。比如,在很多肿瘤细胞表面存在表皮生长因子的受体,其数量较正常细胞上的数目高几十倍,甚至上百倍,将毒素或抗肿瘤细胞因子与表皮生长因子融合,可将这些活性因子特异地聚集到肿瘤细胞,国内外已有几家将表皮生长因子与绿脓杆菌外毒素融合表达成功。同从肽库内筛选出能与肿瘤抗原特异结合的小肽,也可用于导向药物,因其分子量小,比鼠源性的单克隆抗体更适合用于导向药物。  

1.5细胞因子模拟肽

利用已知细胞因子的受体从肽库内筛选细胞因子模拟肽,近年成为国内外研究的热点。国外已筛选到了人促红细胞生成素,人促血小板生成素,人生长激素、人神经生长因子及白细胞介素1等多种生长因子的模拟肽,这些模拟肽的氨基酸序列与其相应的细胞因子的氨基酸序列不同,但具有细胞因子的活性,并且具有分子量小的优点。这些细胞因子模拟肽正处于临床前或临床研究阶段。  

1.6抗菌性活性肽

当昆虫受到外界环境刺激时产生大量的具有抗菌活性的阳离子多肽,已筛选出百余种抗菌肽,体内外实验证实,多个抗菌肽不仅有很强的杀菌能力还能杀死肿瘤细胞。例如,从蚕体内筛选的抗菌肽D表现了很好的应用前景,并能利用基因工程技术生产。蛇毒内也存在多种活性多肽,从蛇毒内分离出一个13个氨基酸 (INKAIAALAKKLL)小肽,其对G+及G-菌均有极强的杀菌能力。 

1.7用于心血管疾病的多肽

很多植物中药有降血压、降血脂、溶血栓等作用,不仅可用作药物,亦可用作保健食品。但由于其作用成份不能确定。其应用受到很大限制。现已发现很多有效成分是小分子多肽,比如我国科学家从大豆内加工分离出的活性多肽,可通过小肠直接吸收,能防治血栓,高血压和高血脂,还能延缓变老,提高肌体肿瘤力。从人参、茶叶、银杏叶等植物内也分离出很多用于心血管疾病的小肽。  

1.8其它药用小肽

小肽药物除在上述几大方面已取得较大进展外,在其它很多领域也取得一些进展。比如stiernberg等发现一个合成肽(TP508) 肽能促进伤口血管的再生,加速皮肤深度伤口的愈合。Pfister等发现一个小肽(RTR)4能防止碱损伤角膜内炎症细胞的侵润,抑制炎症反应。 Carron等证实其筛选的2个合成肽能抑制破骨细胞对骨质的重吸收。  

1.9诊断用多肽

多肽在诊断试剂中最主要的用途是用作抗原检测病毒、细胞、支原体、螺旋体等微生物和囊虫、锥虫等寄生虫的抗体,多肽抗原比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强,且易于制备,因此装配的检测试剂,其检测抗体的假阴性率和本底反应都很低,易于临床应用。现在用多肽抗原装配的抗体检测试剂包括:甲、乙、丙、庚或肝病毒、艾滋病病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、囊虫、锥虫、莱姆病及类风湿等。使用的多肽抗原大部分是从相应致病体的天然蛋白内分析筛选获得,有些是从肽库内筛选的全新小肽。  

2、我国目前多肽类药物及保健品的研究与生产概况

2.1 多肽类药物的研究与生产概况

近年来,随着药学、医学、医学免疫学以及分子生物学理论及技术的不断发展,人们对多肽类物质的生物活性有了更深刻的认识,对该类物质的研究也涉及到很多新的领域。我国在多肽类药物的研究和开发方面也呈现出前所未有的繁荣,新的药物不断开发、被批准生产。中国药典2000年版二部、国家食品药品监督管理局2002年国家标准、近几年已获生产批准文号以及近年批准进行临床试验的多肽类药物。我国多肽类药物创新性不够,很多种新药是以改变剂型和给药途径的方式出现,与国外相比仍有差距。

2.2 多肽类保健品的研究与生产概况

近年来,我国的多肽类保健品市场日趋繁荣。目前我国有多个企业将一些来源于动植物的小分子活性肽开发为保健品。这些保健品具有很好的生物活性和较高的吸收率,在国内市场上逐渐占据了一席之地。例如,我国第一个实现多肽产业化的企业——武汉九生堂生物工程有限公司近年来在多肽类保健品的研究和开发上投入较多,先后有“三九蛋白肽”口服液、“三九牌大豆多肽”口服液、“谷胱甘肽”口服液、“苦瓜多肽”口服液等产品投入市场。采用酶法以不同的动物、植物、藻类等来源的蛋白质为原料,先后生产出100多种肽类产品。预计在今后几年内,这类产品将成为多肽类产业的主要产品。

2.3 我国多肽类药物生产企业概况

据不完整的统计,全国目前从事生化与生物技术药物生产的制药企业有400多家,其中约80%的企业均生产不同类型和不同规模的多肽类药物,这些企业主要分布在一些经济发达的省和市,如北京、上海、广东、吉林、浙江、江苏、山东等。在这些厂家中,约80%采用现代生物技术进行生产,有的还采用传统的提取分离法、酶解法以及固相合成等方法进行生产。其中上海科肽引入国际最新技术,每年为国内客户提供上千条多肽合成,国内有些企业与国外相关企业合作,正在建立规模化的多肽类药物生产基地,如海南中和药业股份有限公司与全球最大的多肽类制药公司ACT(美国高等化学技术公司)合作正在建设欧亚地区最大的肽类制药基地,该项目计划投资约 20亿元人民币。项目建成后将按照美国FDA的标准生产由中和药业研发的4种新药和ACT研发的2种新药。

3、我国多肽类药物发展方向与前景

3.1 开发新的多肽类药物资源

目前我国获取活性多肽仍然是以人和动物来源为主,然而多肽类物质广泛存在于各种生物体内,对其来源有待进一步拓宽。新的多肽类药物资源的寻找可从以下几方面考虑。

3.1.1 动物脏器等的进一步综合利用在动物的脏器、组织内含有难以计数的不同类别的活性肽类物质,每种物质都具有特定的生理功能或活性。因此,目前已用于提制某种肽类药物的原料,仍有进一步研究开发的价值。如提制胸腺素或胸腺肽的胸腺组织,还可从中提取淋巴细胞抑素等物质。对一些以前开发较少的脏器也可以进行新的开发,以发现新的多肽类来源。另外,还可利用不同生物同一类型组织获得同种生物活性多肽,也可以扩大原料来源。

3.1.2 植物资源的充分利用由植物来源的活性多肽目前已引起人们的关注。我国已经从植物中通过酶解、分离、纯化获得了很多活性肽并开发为新药和保健品,如从某些蔬菜、豆类、薯类、谷物等中制备了多种有发展潜力的活性肽。从传统中药材中制备活性肽也将是肽类药物研究开发的方向。

3.1.3 昆虫多肽的开发昆虫是世界上最大的生物种群,除海洋之外,几乎所有的生态环境都有昆虫存在。研究发现,当昆虫受到外来病菌的侵袭时,体内会产生大量的抗菌肽,这些抗菌肽可以迅速杀灭病菌。到目前为止,在昆虫中已发现大量的抗细菌肽、抗真菌肽以及既抗细菌又抗真菌的抗菌肽。这些抗菌肽对病毒、原虫及癌细胞也有作用,并且对高等动物的正常细胞无毒害作用。

3.1.4 海洋生物资源的利用海洋是一个蕴藏着许多生物活性物质的宝库。地球上的生物资源有约80%存在于海洋,其中约有50万种动物,13 000余种植物,因此开发海洋多肽类药物大有可为。

3.1.5 微生物资源的利用微生物种类难以计数,不同种类的微生物代谢各异,因此微生物是产生生物活性物质的源泉,包括活性肽,如在临床上广泛使用的免疫抑制剂环孢素就是微生物产生的多肽。微生物是取之不尽的多肽源泉,特别是氨基酸残基经过修饰的多肽。

3.2 利用现代生物技术进行多肽类药物的生产和改进

通过10多年的跟踪研究与创仿相结合的开发阶段,目前我国的生物技术药物研究已开始步入自主创新时期,尤其是利用现代生物技术生产多肽类药物将成为我国今后多肽类药物生产和改进的主要途径,具体有以下几个方面。

3.2.1 新型活性肽突变体的研究为了改变天然活性肽的某些性质,通过基因定位突变的手段对其结构进行改造,已经获得的突变体有人降钙素突变体、重组水蛭素突变体等。通过定位突变可以达到增强药物的稳定性与生物活性,降低不良反应等目的。

3.2.2 融合蛋白的研究目前研究制备的融合多肽有:水蛭素12肽/尿激酶融合蛋白,具有溶栓和抗栓的双重功能;穿膜肽HIV-Tat49-57/CTL 表位融合多肽疫苗,穿膜肽HIV-Tat49-57可将人黑色素瘤分化抗原MART-1 的HLA-A2 限制性CTL 表位多肽携带进入活细胞;作用于HIV包膜蛋白亚基gp41的多肽类融合抑制剂,具有抑制HIV 与靶细胞融合的活性等。

3.2.3 克隆天然活性肽基因、重组表达新的多肽类药物已表达获得人胰岛素、南瓜胰蛋白酶抑制剂I、人纽表位肽12、人心钠肽等。克隆天然活性肽基因、重组表达新的多肽类药物仍将是多肽类药物产业化的主要方向之一。

3.2.4 表面展示技术在多肽类药物研究中的应用表面展示技术是一种新的基因操作技术,它使表达的外源肽以融合蛋白的形式展现在噬菌体或细胞表面,其总体称为表面展示库。在展示库中每一个噬菌体粒子或细胞只展示一种序列的外源肽,表面展示术将被展示的多肽与其基因联系在一起,构成庞大的构象库,从中可以选择出具有特定功能的多肽。这些多肽可能根本不存在于自然界,或是野生型多肽经改进性能后的突变体。针对药物作用靶目标的特点在这一构象库中进行有效筛选,从而选出优良的多肽进行研究和开发。

3.2.5 利用酶工程生产多肽类药物酶工程是利用酶的催化作用进行的物质转换技术,是将酶学理论与化工技术结合而成的新技术。采用酶工程生产的多肽类药物需通过固定化动物细胞来降低生产成本,这对于通过酶解蛋白质以生产活性肽的产业降低生产成本非常重要。

3.2.6 利用植物细胞工程开发研制多肽类药物近年来从植物中获得天然活性多肽成为多肽类药物的一个新的重要来源,随着植物基因工程的发展,以植物细胞培养技术为基础生产天然的多肽类药物,特别是稀有植物产生的活性肽大有可为。

3.2.7 利用转基因动植物生产多肽类药物利用转基因动植物生产多肽类药物已经引起国内外学者的高度重视,目前已经利用转基因烟草生产了红细胞生成素,并利用转基因萝卜生产了干扰素。利用转基因动植物生产多肽类药物生产多肽类药物产量高,成本低,利用无土培养植物的根分泌表达活性多肽值得重视。

3.2.8 利用组合化学与药物高通量筛选相结合的技术开发多肽类药物组合化学技术使一次合成成千上万的多肽成为可能,药物高通量筛选又可从成千上万的化合物中快速筛选出具有特殊生物活性的化合物。将组合化学技术与药物高通量筛选技术相结合,仍将是多肽类药物开发的重要途径。

3.3 多肽类药物的新剂型和新型给药系统的研制

多肽类药物相对分子质量较大,脂溶性差,难以透过生物膜,一般只能注射给药。但注射给药,尤其是需要频繁给药的药物,对患者来说是很不方便的。因此,在解决普通多肽类药物注射剂的稳定性问题的同时,其非注射剂型的研制也是我国医药产业寻求创新的一条出路。多肽类药物非注射途径可以分为肺部途径、黏膜途径(鼻腔黏膜、口腔黏膜等)、透皮途径、口服途径等,每一种给药途径均需要研制与之相适应的制剂或给药系统。

3.4 多肽类药物的化学修饰

将多肽与生物可降解的高分子可溶性化合物通过一定化学手段结合成复合物,可赋予多肽类药物一些新的优良性能,如:免疫原性降低或消失、不良反应减少;循环的半衰期延长;专属性强;物理、化学及生物稳定性增强。通常选用的高分子化合物有右旋糖酐、清蛋白、聚乙二醇(PEG)等,其中以PEG最为常用。目前我国已经在这方面进行了很多研究,几种修饰后的多肽类药物已经获准临床试验,有的已经获得了生产批号。通过对原来的多肽类药物进行化学修饰不失为一种有效的改进方法,将成为我国多肽类药物今后发展的一个途径。

3.5 新的适应症的发现

对于多肽类药物新的适应症的研究也很重要。有些多肽类药物具有广泛的生物活性,但由于研究不够深入,往往只利用其某一方面,而忽略了其他方面的作用或视为副作用。因此,对多肽类药物多种药理作用的研究利用,也是今后开发值得进行的工作。

综上所述,我国多肽类药物近年来有了长足的发展,但与发达国家相比仍有较大差距。今后我国应进一步实现对多肽类药物品种的创新,形成具有我国特色的多肽类药物产业风格,力求在国际上打出自己的名牌,逐步扩大我国多肽类药物在国际市场的份额。同时,应加大对基础研究的投资,加强人才的培养与引进,重视和支持企业和研究机构的一体化联合,提高产品的技术含量,注重创新性的发展,加快科研成果的产业转化进程。
多肽药物和诊断试剂已引起我国的高度重视,我国制定的“十五”期间生物医药研究的重点方向之一就是多肽药物和诊断试剂。在未来几年里将会有大量的多肽药物和试剂进入临床试验,部分将被批准生产销售。

(摘自《中国生物技术产业发展报告》)

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