作者：郭文 美国Pharmion制药公司的阿扎胞苷作为第一只骨髓增生异常综合征（MDS）治疗药物，近日向欧洲药品管理局提交了上市申请。之前，该药在美国上市后即受到了来那度胺、地西他滨等新药的夹击，这预示着其在骨髓增生异常综合征市场上将面临不小压力 　　 Celgene公司在2007年11月宣布，以29亿美元收购了堪称恶性血液病治疗药物开发领域主力军的Pharmion公司。通过收购，Celgene公司将阿扎胞苷收入囊中，再加上其自主开发的来那度胺，从而树立了其在血液病治疗领域不可撼动的地位。而强强联姻的结果，将使阿扎胞苷获得更多的助力去开拓和占据欧洲市场，也必然会提升其对抗其他竞争对手的能力。 近日，位于美国科罗拉多州的Pharmion制药公司向欧洲药品管理局（EMEA）提交了其产品阿扎胞苷（azacitidine，Vidaza）的上市申请，用于对高危骨髓增生异常综合征患者进行治疗。该产品一旦获批，将成为在欧盟批准上市的第一只骨髓增生异常综合征治疗药物。 　　 然而，业内人士对此并不乐观：即便该药能顺利得到批准，先入为主地获得市场优势，但在竞争对手步步进逼、在研药物后生可畏的双面夹击之下，阿扎胞苷依然面临着不小的市场压力。因此，它必须在上市后的短时间内迅速被临床医师和患者所接受，并拥有稳固的市场地位，才能在未来将其他竞争对手的威胁和冲击降至最低。 　　 MDS的市场空间 　　 骨髓增生异常综合征（MDS）是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞样白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血（RA）、环形铁粒幼细胞性难治性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型（RAEB-T）及慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。 　　 骨髓增生异常综合征可由治疗其它疾病的药物或放射治疗所致，也可由未知病因所引起，主要表现为外周血全血细胞减少，骨髓细胞增生，成熟和幼稚细胞有形态异常即病态造血。部分患者在经历一定时期的骨髓增生异常综合征后转化成为急性白血病；部分因感染、出血或其他原因死亡，但病程中始终不转化为急性白血病。该病多数起病隐袭，以中老年男性多见，而且约70%的病例为50岁以上的人士。 　　 在欧美，骨髓增生异常综合征的发病率每年为十万分之四，为急性髓细胞样白血病发病率的2倍，在70岁以上的老年人群中，则该发病率可达到十万分之二十。而在我国，由于平均寿命的延长以及人口的老龄化，该疾病的发病率有增长的趋势。通常，对低危骨髓增生异常综合征患者使用支持疗法控制疾病的进程，而对于高危患者来说，由于预后不良，因此，需要使用有效的药物或疗法进行治疗。 　　 美国遭遇劲敌 　　 阿扎胞苷为一种低甲基化的DNA甲基转移酶抑制剂（DMTI）药物，由美国Pharmion制药公司研制开发。2004年5月，Pharmion制药公司的阿扎胞苷获得了美国食品与药品管理局（FDA）的批准，用于对骨髓增生异常综合征的所有亚型的治疗，从而成为该领域第一只上市的治疗药物。 　　 然而，阿扎胞苷独领风骚的日子并没有风光多久。次年12月，美国Celgene公司的来那度胺（lenalidomide，Revlimid）也获得了FDA的批准，于是，阿扎胞苷在市场上一枝独秀的好日子宣告结束。但由于该产品主要用于骨髓增生异常综合征最常见的一种亚型——MDS伴单纯del（5q）（即单纯性5q-综合征）的治疗，因此，对于阿扎胞苷来说，尽管面临竞争的压力，但至少还有喘息的空间。但紧接着，美国MGI Pharma公司的地西他滨（decitabine，Dacogen）又于2006年5月获得了上市许可，它的适应症与阿扎胞苷相同，即对骨髓增生异常综合征的所有亚型均可进行治疗。该产品也是一个DNA甲基转移酶抑制剂，且同阿扎胞苷一样，它的治疗目标主要也是针对高危的骨髓增生异常综合征患者。因此，地西他滨上市后无疑成为了阿扎胞苷的强劲对手，竞争的加剧也使得之前由阿扎胞苷一统天下的骨髓增生异常综合征市场迅速演变成了三国鼎立的局面。 　　 据Pharmion制药公司公布的数据显示，2007年第3季度，阿扎胞苷的全球销售额为4230万美元，与2006年同期的3660万美元相比，增长了15.6%。然而，该产品在美国市场上的表现却不尽如人意——2007年第3季度其销售额为3330万美元，仅与2006年同期持平，并无令人欣喜的表现。这表明，在该时间段内，阿扎胞苷的销售增长主要来自于现阶段仅能作为特许使用（compassionate-use）进行治疗的欧洲市场。而在同样的时期，地西他滨在美国市场的销售表现却呈现出势不可挡的飙升架势，在上市后的第一个季度（2006年第3季度），该产品的销售额为1190万美元，但在2007年第3季度却以300%的增幅创造了3460万美元的销售佳绩，从而直接威胁到了阿扎胞苷的霸主地位。 　　 寄望欧洲市场 　　 面对虎视眈眈的竞争对手，Pharmion制药公司也在积极寻找其他市场突破口。不久前，公司向欧洲药品管理局递交了阿扎胞苷的上市申请，该申请主要基于一系列临床研究结果，其中，一项Ⅲ期临床研究比较了阿扎胞苷与传统的支持疗法对骨髓增生异常综合征患者的疗效，结果显示，阿扎胞苷增强了高危骨髓增生异常综合征患者的存活率。鉴于阿扎胞苷在欧洲市场作为特许使用的出彩表现，加上之前已获得欧盟批准的罕用药地位许可，Pharmion制药公司对阿扎胞苷的欧洲市场发展之路充满了信心。 　　 如果阿扎胞苷的上市申请能顺利获得批准，它将成为欧盟市场第一只上市的骨髓增生异常综合征治疗药物，且一旦赢得此市场先机，将使阿扎胞苷多了一片可尽情发挥的新空间，从而弥补其在美国市场的竞争缺憾。但是，来自地西他滨的威胁和阴影仍然挥之不去，而且实际上，MGI Pharma公司也早将虎视眈眈的目光瞄准了欧洲市场。早在上市之前，公司就已向欧洲药品管理局提交了有关地西他滨的申请材料，后来由于缺乏部分临床数据而被撤回。但2008年，MGI Pharma计划将再次提交地西他滨的注册申请。此外，该产品在欧盟的罕用药地位也获得了批准。与此同时，Celgene公司的来那度胺也在积极地谋划欧洲市场的发展之路。 　　 在研药物潜力不小 　　 除了这些已上市药物的威胁外，一些正紧锣密鼓开发的成熟在研药物也颇具竞争潜力。美国先灵葆雅公司的lonafarnib和Telik公司的ezatiostat hydrochloride就是其中的佼佼者。 lonafarnib是一种选择性的、非肽类、非巯基、法尼基蛋白转移酶抑剂（FPT），由于法尼基蛋白转移酶抑制剂被认为与膀胱、结肠、胰和肺的癌症发展有直接的关系，因此，一旦开发成功，则该产品的市场前景亦被看好。到目前为止，有关lonafarnib的研究已处于Ⅲ期临床研究阶段，先灵葆雅预计将在2010～2011年提交有关该品的新药申请。现阶段，一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究用于评价lonafarnib的疗效，该研究主要针对200例骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病患者，相关的研究结果也即将得以揭晓。 　　 ezatiostat hydrochloride是一种小分子的谷光苷肽S-转移酶（GST）P1-1同工酶抑制剂，主要用于治疗中性白细胞减少、血小板减少和诸如骨髓增生异常综合征等血液疾病。该产品由美国Telik公司（其前身为Terrapin Technologies公司）研制开发，如今正处于Ⅱ期临床研究阶段。此外值得一提的是，到目前为止，该产品在全球市场均有许可机会。 　　 巩固地位是王道 　　 由此可见，随着竞争对手的步步进逼，以及其他在研新药的潜在威胁，阿扎胞苷在骨髓增生异常综合征市场面临着不小的压力，但这也无时无刻不在警示着阿扎胞苷必须抢先进入欧洲市场，并凭借此先入为主的优势迅速进行开拓和推广，并占据稳定而坚实的市场份额，才能巩固自己在全球市场中的地位，并能在未来其他竞争对手进入欧洲市场后，不至于受到太大的冲击和影响。 　　 此外，值得一提的是，Celgene公司在2007年11月宣布，以29亿美元收购了堪称恶性血液病治疗药物开发领域主力军的Pharmion公司。通过收购，Celgene公司将阿扎胞苷收入囊中，再加上其自主开发的来那度胺，从而树立了其在血液病治疗领域不可撼动的地位。而强强联姻的结果，将使阿扎胞苷获得更多的助力去开拓和占据欧洲市场，也必然会提升其对抗其他竞争对手的能力。