一、背景 近几年来，申报的合成多肽类新药越来越多，如依降钙素、丙氨瑞林、胸腺五肽、胸腺素α1、奥曲肽、生长抑素等品种。这类新药与普通的化学药品在合成、结构确证及质量标准等方面的要求均不完全相同，并且我们的药学审评人员均未从事过这方面的研究工作。以前对于此类品种的审评，都是通过专家审评会的形式进行。但是随着此类品种的增多，以及逐步向"内审"过渡的战略转移，这种模式已很难适应新的形式。为解决这一矛盾，我们召开了这次专题研讨会，目的主要是针对审评中发现的一些共性问题，组织有关专家，在充分讨论的基础上，制订一些可行的技术要求，以给中心的技术审评人员在审评时提供参考。另外，通过这次研讨，也可以弥补我们内部的审评人员在多肽类药物审评方面的一些不足，以为逐步向'内审'过渡做一些技术准备。基于上述指导思想，会前，经过化药及生物制品室的药学组与生物制品的全体人员的讨论，提出了这次研讨会需讨论的议题，并将这些问题在发会议通知时就一并转发给与会专家，使专家能在会前有比较充分的准备。此外，为保证会议的质量，会议联系人还与其中的几位专家进行了比较充分的电话交流，并上网下载了美国FDA有关合成多肽的指导原则，全文翻译成中文，事先发给专家，供其参考。二、会议议程 1．首先中心联系人介绍会议背景和议题。2．由鲁桂琛、彭师奇教授分别介绍了固相合成及液相合成多肽的基本概况。3．专家就会议议题进行讨论。三、会议结论 通过专家和药审中心有关审评人员的充分讨论，形成了以下意见：合成多肽类药物药学技术审评要求或要点（讨论稿）（一）合成方面 1．一般的合成方法。合成方法一般分为液相法与固相法，两法各有其优缺点。2．反应进程的控制方法。液相法属于常规的有机合成，一般采用TLC法控制，应注意采用多种展开系统。固相法一般采用茚三酮试剂等定性方法控制，为保险起见，应每隔约5个肽键用苦味酸等定量方法控制反应进程。3．中间体纯度的控制方法。液相法：主要指标有熔点、比旋度、质谱、TLC（酸性及碱性等多种展开系统）。固相法：一般不需要控制中间体纯度，但在合成较长肽链时，为保险起见，可每隔约5个肽键测定氨基酸序列。4．外消旋化的控制以及外消旋化的监测方法。控制方法有多种，视具体情况而定，但固相法一般很少发生外消旋化且在合成中较难监测外消旋的发生。5．终产品的纯化方法、可能的批量。先用凝胶柱脱盐，然后再用制备型HPLC纯化，所用方法与粗品的纯度密切相关，纯度较高的粗品也可直接用中压凝胶柱纯化。（二）结构确证方面液相合成及固相合成的多肽，在结构确证方面两者的要求基本一致。紫外：一般不使用此方法，但对有生色团的小肽有一定意义。红外：适用于小肽（3肽以下）、拟肽等。核磁共振：可用于小肽的结构确证。质谱：是非常重要的结构确证手段。其它：采用多种流动相测HPLC，测比旋度，测氨基酸组成，如每步中间体均测定了质谱，则不必进行测序。如有半胱氨酸，应确证是氧化态或还原态，如有多个半胱氨酸，还应确证二硫键的正确连接位点。20个氨基酸以上的肽，可根据结构选择适当的酶分解后，质谱测肽图。（三）质量标准方面应重视方法学研究，如HPLC的系统适应性等。质量标准中一般包括：纯肽含量、鉴别（TLC及HPLC）、比旋度、280nm左右的溶液吸收度（对于含芳香氨基酸者）、氨基酸分析、HPLC纯度（单个及总杂质）。一般不要求检查重金属和残留溶剂或降低对残留溶剂的要求。一类新药要求检测生物活性。